מתגלית מדעית להשפעה עולמית ופרס נובל: חיסון, פטנטים והסיפור של צהבת B

יום הצהבת העולמי מפנה זרקור לאחד האתגרים המתמשכים של בריאות הציבור: צהבת נגיפית. אף שקיימים כיום אמצעים יעילים למניעה, אבחון וטיפול, צהבת B וצהבת C עדיין גורמות לתחלואה קשה ולתמותה רבה ברחבי העולם, בעיקר כתוצאה משחמת הכבד וסרטן כבד, שהם, במקרים רבים, פועל יוצא  של הדבקה בנגיפים הללו. הדבקות של נגיפים מהוות בעיה רפואית כללית שכן העולם הרפואי נעדר פתרונות טובים לרבים מהם.

בתוך התמונה הרחבה הזו, הסיפור של צהבת B יוצא דופן. בעוד שאין עדיין חיסון מאושר למרבית המחלות הנגיפיות, צהבת B היא דוגמה למחלה נגיפית שבה תגלית מדעית, פיתוח חיסון ותוכניות חיסון רחבות הצליחו לשנות את מהלך המחלה ואת תפוצתה בעולם. בסיפור הזה שלובים מדען מבריק ותגלית מדעית פורצת דרך, פטנטים, הצלחה מסחרית ענקית, השפעה דרמטית על בריאות הציבור בעולם, ופרס נובל.

צהבת B  הייתה במשך שנים אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים למחלות כבד קשות. החיסון למחלה שינה את התמונה לחלוטין: לפי ארגון הבריאות העולמי, שיעור הילדים מתחת לגיל 5 עם זיהום כרוני בצהבת B ירד מכ־5% בעידן שלפני החיסון לפחות מ־1% בשנת 2019, ובשנת 2024 הוערך בכ־0.6%. בטאיוואן, למשל, תוכנית חיסון לצהבת B הובילה לירידה משמעותית בשכיחות סרטן הכבד בילדים.

תגלית מדעית בלתי צפויה

כמו במקרים רבים של תגליות מדעיות דרמטיות, גם התגלית של ד”ר בלומברג קרתה באופן בלתי צפוי. בלומברג חקר שונות גנטית בין אוכלוסיות ובחן דגימות דם מאנשים שונים ברחבי העולם. באחת הבדיקות זוהה חלבון אשר הגיב עם נוגדנים ספציפיים.

בהמשך המחקר שלו התברר שאותו חלבון מופיע במתאם למחלות כבד וסדרה של תצפיות מחקריות וקליניות הובילה לזיהויו כחלבון אשר מצוי בפני השטח של נגיף הצהבת. חלבון זה כונה בתחילה “האנטיגן האוסטרלי” (שכן נמצא בדגימת דם מאבוריג’ני מאוסטרליה) ומאוחר יותר קבל את הכינוי המדעי HBsAg (hepatitis B surface antigen). ממצא זה הוביל לפיתוח בדיקה לאבחון נוכחות הנגיף בדם ובסופו של יום לחיסון אשר מבוסס על עירור יצירה של נוגדנים כנגד אותו החלבון.

החשיבות העצומה של התגלית והפיתוחים של ד”ר ברוך בלומברג קבלה הכרה בינ”ל עם זכייתו בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה בשנת 1976.

 

הדרך מהמעבדה אל הפטנט הראשון

כבר בשלב מוקדם נעשה ניסיון להגן על היישום המעשי של התגלית באמצעות פטנט. בשנת 1969 הגישו בלומברג ועמיתו ד״ר אירווינג מילמן, אשר נרשמו כממציאים, בקשת פטנט על חיסון נגד צהבת נגיפית ועל התהליך להפקתו. הזכויות בפטנט האמריקאי, שכותרתו “Vaccine against viral hepatitis and process” , אשר ניתן בשנת 1972 (פטנט אמריקאי מס’ 3,636,191), ובפטנטים המקבילים לו במספר מדינות אירופיות וביפן הומחו למכון לחקר הסרטן בפילדלפיה, שלימים נהיה לחלק מFox Chase Cancer Center- . הפטנט התייחס לחיסון המבוסס על אותו החלבון.

ד”ר בלומברג היה גם ממציא משותף של פטנט אשר עסק באבחון של הדבקה בנגיף הצהבת מסוג B (פטנט אמריקאי מס’ 3,872,225).

ראויה לציון העובדה, כי בקשת הפטנט לא הוגשה בשלב מאוחר כאשר המוצר היה כבר מוגמר, אלא הוגשה כבר בשלב מוקדם יחסית בו הידע המדעי, אשר על בסיסו פותח החיסון בסופו של יום, החל להתגבש. ההגשה המוקדמת נשאה פירות שכן אותם פטנטים היו הבסיס להסכם רישוי עם Merck שנחתם בשנת 1976 לצורך המשך פיתוח החיסון וייצורו והביא ברכה כלכלית רבה לאותה החברה וגם לבעלי הפטנט.

 

16 שנים בין תגלית לחיסון

בין גילוי החלבון אשר הוביל לזיהוי נגיף צהבת B בשנת 1965 לבין אישור החיסון הראשון בארה״ב בשנת 1981 חלפו כ־16 שנים. (שלאחריהן באו עוד שנים של פיתוחים נוספים של החיסון). פרק זמן שממחיש עד כמה הדרך מתגלית מדעית לחיסון מסחרי היא ארוכה ומורכבת. משך הזמן הארוך של הפיתוח מצביע גם על עלויות עצומות הקשורות בכך ואלה מדגישים את החשיבות העצומה של פטנטים כמרכיב מרכזי בהבטחת החזר על ההשקעה העצומה בזמן, הון אנושי וממון.

 

מפגש בין מדע וקניין רוחני

כמי שהוא דור שלישי במשפחה של עורכי פטנטים וגדל בתוך עולם הקניין הרוחני, וכמי שלימודיו האקדמיים הובילו אותו לדוקטורט בביולוגיה, אני מתבונן בסיפור פיתוח החיסון לצהבת B משתי נקודות מבט שונות אך משיקות, שביניהן אני מתנהל כבר קרוב ל 40 שנה בעבודתי כעורך פטנטים עם חברות טכנולוגיה, מחדשים וחברות מסחור ידע.

מהזווית המדעית אני רואה את המחקר, את המנגנון הביולוגי, את האתגר הטכנולוגי ואת עומק הפיתוח שנדרש כדי להפוך רעיון מדעי לפתרון רפואי אמיתי. זה אתגר אמיתי שכן במהלך המחקר המדעי קל לטבוע בים של ממצאים מדעיים ולהחמיץ את המידע הקריטי אשר יכול לשנות מציאות. יש לי כבוד גדול והערכה לאותם חוקרים אשר מצליחים להרים את הראש ולראות את החשיבות של הממצאים שלהם.

בעיניים של עורך פטנטים, עומד לו האתגר להגן על החדשנות ולבנות אסטרטגיית הגנה על הקניין הרוחני, דרך פטנטים ואמצעים אחרים. על בסיס זה יוכלו מחדשים להגן על הבלעדיות של תוצרי המו”פ, שהושגו בהשקעות גדולות של זמן, כישרון וממון, ודרך כך לבנות ולשמר ערך, ולהבטיח את ההחזר על אלה.

בתחום הפיתוח הרפואי בפרט, אך לא רק, מתחייבת הגנת פטנטים אשר תעניק זכויות אשר ניתנות לאכיפה, וכן תהיה רחבה דיה כך שלא ניתן יהיה ‘לעקוף’ את הפטנטים בקלות.

חיסונים הם אחת הדוגמאות המובהקות ביותר לחיבור הזה.

 

חיסונים – לא בלי הגנת פטנט

חיסונים הם מהגורמים הבולטים לשיפור הדרמטי בבריאות הציבור ובתוחלת החיים במאה השנים האחרונות, לצד תברואה, אנטיביוטיקה, רפואה מונעת ושיפור בתנאי החיים. בשנים האחרונות נוכחנו כולנו בחשיבות  החיסונים כמרכיב מרכזי בשליטה במגפת הקורונה ובהפחתת תחלואה קשה ותמותה.

פיתוח של חיסון הוא מהלך מדעי, רגולטורי ועסקי עצום בממדיו. הוא מחייב מחקר בסיסי, פיתוח טכנולוגי, ניסויים פרה-קליניים, ניסויים קליניים רחבי היקף, אישורים רגולטוריים, בניית יכולות ייצור אשר עומדות בדרישות רגולטוריות, בקרת איכות, הפצה גלובלית ולעיתים מזומנות גם התאמות מהירות למציאות רפואית משתנה. העלויות של פיתוח חיסונים יכולות להגיע למאות מיליוני דולרים ואף מעבר לכך.

במקרים רבים, מי שמוביל את הדרך מהמחקר אל מוצר מאושר ונגיש לשוק הן חברות מסחריות: חברות פארמה, חברות ביוטכנולוגיה, חברות פלטפורמה (חברות שמפתחות טכנולוגיית בסיס שאפשר להשתמש בה שוב ושוב לפיתוח מוצרים שונים) וגם סטארט-אפים שמפתחים טכנולוגיה ייחודית ונכנסים בהמשך לשיתופי פעולה, רישוי או רכישה על ידי שחקנים גדולים יותר.

בתחום הרפואי בכלל, ובתחום פיתוח החיסונים בפרט, ללא הגנת פטנט נאותה לא ניתן יהיה לגייס את הסכומים העצומים אשר נדרשים למחקר והפיתוח. חברות בתחום הרפואי אף אם הן גדולות ועתירות ממון לא תיכנסנה להשקעות העתק אשר נדרשות לפיתוח או להסכם לרכישת זכויות בטכנולוגיה ללא הציפיה להגנת פטנט חזקה.

כותב המאמר היה מעורב בבדיקת נאותות עבור חברת תרופות גלובאלית אשר שקלה לרכוש זכויות בתרופה מחברה אחרת בסכום של מאות מיליוני דולרים. הבדיקה העלתה ספקות גדולים לגבי האפשרות להגן בפטנט על התרופה, והספקות הללו הם שמנעו את אותה עסקה.

אם כך הדבר בחברות גדולות, נכון הדבר שבעתיים עבור חברות קטנות: ללא הגנת פטנט תימנע היכולת של חברות לגייס הון נדרש, ליצור שיתופי פעולה, לחתום הסכמי רישוי, לעניין שותפים אסטרטגיים ולבנות מודל מסחרי סביב טכנולוגיה רפואית עתירת סיכון.

 

לא פטנט אחד, אלא מארג של פטנטים

פיתוחים בתחום הרפואי, לרבות חיסונים, לרוב אינם מוגנים רק בפטנט אחד, אלא דרך שכבות שונות של הגנת פטנט.

באשר לחיסון, הגנת הפטנט עשויה להתייחס לחומר המחסן, לאופן הייצור שלו, לפורמולציה בה הוא ניתן, לאדג׳ובנט (חומר עזר שמגביר את התגובה החיסונית לאנטיגן שבחיסון אשר מוסף לחיסונים שונים), למנגנון או התקן להחדרה שלו לגוף, למשטרי מתן ומינון או לעיתים גם לפלטפורמה טכנולוגית רחבה יותר אותה ניתן להתאים בהמשך למחלות נוספות.

חיסוני צהבת B הם דוגמה טובה לשכבות הגנה כאלו.

החיסונים הראשונים נגד צהבת B התבססו על הפקת החלבון HBsAg  מפלזמה אנושית של נשאי הנגיף. בהמשך פותחו חיסונים רקומביננטיים, אשר בהם החלבון המחסן מיוצר באמצעים של הנדסה גנטית. תהליך כזה מאפשר ייצור מבוקר, עקבי ובר-הרחבה, ללא תלות במקור אנושי של פלזמה.

החיסון הרקומביננטי Recombivax  HB® של חברת Merck האמריקאית אושר בארצות הברית בשנת 1986, ואחריו זה של חברת GlaxoSmithKline (GSK), Energix-B®, בשנת 1989.

כל הפיתוחים הללו, לרבות ייצור HBsAg בשמרים, מולקולות DNA רקומביננטיות אשר מקודדות חלבון זה, תהליכי ייצור, טיהור ושיפור תפוקה, עוגנו בהגנות פטנט רבות. כפועל יוצא, עם תפוגתו של הפטנט הראשוני בארה”ב בשנת 1989 (בעת זו משך הגנת הפטנט בארה”ב היה 17 שנה מיום מתן הפטנט) ובמדינות אחרות בשנת 1990, נותרו הגנות הפטנטים על הפיתוחים המתקדמים יותר שנים לאחר מכן. אותם פטנטים לא הגנו על תוצרי המחקר הראשוני אלא על האמצאות אשר נדרשו להפוך את החיסון למוצר ביוטכנולוגי אשר מיוצר בייצור המוני.

 

גם חיסון ה־HPV  מספר את אותו הסיפור

דוגמא נוספת לחיסון מצליח שתחילתו במחקר אקדמי היא הטכנולוגיה שמאחורי החיסון לוירוס הפאפילומה האנושי – HPV. המחקר האקדמי הזה בוצע ע”י חוקרים במכון הלאומי לחקר הסרטן בארה”ב – NCI, אשר חקרו את הביולוגיה המולקולרית של HPV ואשר פתחו חלקיקים דמויי נגיפים אשר יכולים לשמש כחיסון ללא כל סיכון לגרימת מחלה (בניגוד לנגיפים מוחלשים אשר משמשים בחיסונים רבים). ה- NCI הגן על אותם פיתוחים בפטנטים לגביהם נחתם הסכם רישיון עם 2 חברות תרופות גלובאליות, Merck ו- GSK.

שתי החברות הללו פתחו ומשווקות חיסונים אשר מוגנים בפטנטים הללו – Merck חיסון בשם Gardasil® אשר משווק החל משנת 2006 ו- GSK חיסון בשם Cervarix® אשר משווק החל משנת 2009. מחקרים אקדמיים הראו יעילות מושלמת (100%) של Gardrasil® במניעת הדבקה בשני זנים של HPV אשר אחראים ל- 70% ממקרי סרטן צוואר הרחם ויעילות גבוהה מאד במניעה של מחלות אחרות אשר נגרמות מ- HPV.

לפי הדוחות הכספיים של Merck היקף המכירות השנתי של Gardasil® בשנים 2019-2025 עמד על ממוצע של כ- 6 מיליארד דולרים עם שיא מכירות של כ- 8.5 מיליארד דולרים בשנת 2025. הסכמי הרישוי הכניסו סכומים גבוהים מאד ל- NCI בתשלומים מותני אבני-דרך ותמלוגים על מכירות.

זו דוגמה מובהקת לאופן שבו פטנטים מאפשרים לתרגם מחקר מדעי להשקעה, פיתוח מוצר, ובניית שוק כאשר כל אלה מביאים לערך כלכלי ממשי.

 

 

וזהו לב העניין: חדשנות אינה מסתיימת בתגלית

בתחום הרפואה ומדעי חיים, פטנט טוב הוא חלק מרכזי מהסיפור העסקי של חברה. הוא יכול להשפיע על ההצלחה של גיוסי הון, על השווי של החברה, על תוצאות מו״מ מסחרי, על מימוש של עסקאות רישוי, על הסיכוי לשיתופי פעולה אסטרטגיים, על כניסה לשווקים, ובכלל על עצם היכולת של חברה לבנות ערך מפירות המחקר שלה.

 

יום הצהבת העולמי, נועד להעלות מודעות לצהבת נגיפית ולהאיץ את המאמצים למניעה, אבחון, טיפול ונגישות לשירותים רפואיים. ארגון הבריאות העולמי מציב יעד ברור: להביא למיגור של צהבת נגיפית כאיום על בריאות הציבור עד 2030. בהקשר הזה, הסיפור של חיסוני צהבת B ממחיש עד כמה חדשנות רפואית אינה מסתיימת בתגלית מדעית. היא תלויה גם ביכולת להפוך אותה לפתרון נגיש, מוגן בפטנט, ממומן ובר יישום בקנה מידה רחב.